疾病概述
KBG综合征（KBGsyndrome，KBGS）是一种罕见的常染色体显性遗传病，主要表现为独特的颅面特征、巨齿畸形、身材矮小、智力残疾和骨骼异常等。KBG综合征于年首次由Herrmann，Pallister，Tiddy和Opitz报道，以广泛发育迟缓（语言发育迟缓尤为突出）、颅面异常、上颌中切牙过大和骨骼异常为特征的罕见常染色体显性遗传性疾病，常见的器官异常还包括室间隔缺损、听力丧失、隐睾或生殖器发育不全等。图片来源于网络临床表现
年，Kim等比较两种不同类型KBG综合征的临床表型（ANKRD11基因突变12例，16q24.3微缺失型13例），智力低下、上颌中切牙过大、矮小是两组患者的核心症状。其报道16q24.3微缺失型自闭症的发生率高，占38.5%，当时无ANKRD11突变型自闭症的报道，因此学者认为ANKRD11不是自闭症致病基因。两种类型KBG综合征全部表现出颅面部异常，如三角形脸、眼距宽、宽鼻梁、鼻孔前倾、人中异常，上颌中切牙过大的发生率差异具有统计学意义；先天性心脏病和隐睾检出率差异亦有统计学意义。值得一提的是，两种类型的KBG综合征均可患自闭症，但两组发生率不同（13.83%、27.0%），16q24.3微缺失型有更易患自闭症的趋势，但该结论还需扩大样本量进一步研究证实。发病机制
ANKRD11基因位于16号染色体长臂，编码含有锚蛋白重复区域的蛋白11。ANKRD11蛋白包含四个功能域:一个锚蛋白重复结构域、一个转录激活结构域和两个转录抑制结构域，ANKRD11主要定位于细胞核。ANKRD11直接与肿瘤抑制蛋白TP53相互作用，参与细胞周期过程。ANKRD11与p激活因子和几种组蛋白乙酰化酶抑制剂（HDACI）相互作用，从而抑制配体依赖的转录激活。ANKRD11蛋白被指导组蛋白乙酰化证实可调节基因表达和神经发育，为可变学习困难等认知功能障碍和癫痫提供了一种可能的解释。包括ANKRD11基因突变和微缺失可能导致KBG综合征缺失。绝大多数已鉴定的突变为功能缺失，包括无义突变和移码突变以及16q24.3的缺失。其中ANKRDI1基因变异占83%，而染色体微阵列检测到的涉及ANKRD11较大拷贝数变异（16q24.3缺失）约占17%。ANKRDI1的基因变异中，多为第9号外显子（NM_.5）变异，主要为无义突变和移码突变，目前报道仅有4种ANKRDI1基因错义突变可导致KBG综合征。16q24.3缺失的ANKRD11个体基因和ANKRD11基因变异具有相似的表现，但容易出现其他系统的并发症，如大脑异常、严重的先天性心脏缺陷、散光、血小板减少和潜在的自闭症谱系障碍。诊断检查
KBG综合征诊断主要依据患儿临床表现，结合分子遗传学检查，证实有ANKRD11基因突变或包含ANKRD11的16q24.3缺失即可确定诊断。国内外关于KBG综合征临床诊断标准尚未达成共识。年提出KBG综合征临床诊断标准，满足以下4个或以上临床表现需考虑KBG综合征：①上中切牙巨齿畸形；②面部特征异常；③手部异常；④广泛发育迟缓、癫痫、智力低下等中枢神经系统受累；⑤骨龄落后显著；⑥肋椎异常；⑦身材矮小；⑧一级亲属患KBG综合征。年对上述诊断标准进行修订，主要指标包括：上颌中切牙过大、矮小、复发性中耳炎伴或不伴听力丧失、一级亲属患KBG综合征；次要指标包括：手指短或相关手部异常、癫痫、隐睾、喂养困难、腭弓异常、孤独症、前囟大或闭合延迟。发育迟缓、学习障碍或明显行为异常的患者，合并2个主要指标或合并1个主要指标及2个次要指标者即可临床诊断KBG综合征。基因测序可检出大部分ANKRD11致病突变。对于染色体缺失和重复，主要应用靶向基因的缺失和重复分析、染色体微阵列或比较基因组杂交等方法。
案例分享
患儿男，年9月出生，因“患儿至今不会独走，不会爬。有手指粘连，足外翻病史，发育迟缓。”入院。血液样本送康旭医学检验所，检验项目：全外显子Slim（3人）。检测发现了可以解释患者表型的致病性或疑似致病性变异。
入选理由：以下临床表型与该基因相关疾病表型相匹配：全面发育迟缓(HP:)；符合遗传方式：新生变异。ACMG证据：致病（PVS1,PS2,PM2）非常强致病证据PVS1：当某基因致病机制为功能缺失（Loss-of-function,LOF）时，该基因上的无义变异、移码变异、±1或2位置的剪切变异、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失变异；强致病证据PS2：新生变异（Denovo），且无家族史（经家系验证）；中等致病证据PM2：ESP数据库、千人基因组数据库、EXAC数据库中正常对照人群中未发现（或隐性遗传方式中频率极低）的变异。致病性报道：（参考数据库：HGMDPro、PubMed、ClinVar）c.delG变异的致病性尚未见文献报道相关疾病：（参考数据库：OMIM、HPO、CHPO、Orphanet）KBG综合征（OMIM:）可能出现的临床表型：常染色体显性遗传；隐睾；小头畸形；前发际低；眼距过宽；长人中；鼻翼发育不全；鼻孔前翻；内眦距过宽；长睑裂；缺牙症；少牙畸形；单独掌横纹；并指（趾）畸形；智力残疾；癫痫发作；全面发育迟缓；上颌中切牙牙间隙增宽；巨牙；后发际低；骨成熟延迟；胸椎后凸；椎体融合；身材矮小；单上颌中切牙；椎弓异常；指（趾）内弯；先天性指内屈；头围减小；b)遗传方式：Autosomaldominant。二代测序结果：一代验证结果：
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