时间：年9月7日
主讲人：洪晓文住院医师
参加人员：感染内科全体医护
IgG亚类缺陷
一、概述
IgG(免疫球蛋白G，ImmunoglobulinG)是人血清和细胞外液中含量最高的一类免疫球蛋白，约占血清总免疫球蛋白的75%～80%，血清含量9.5～12.5mg/mL，是分子质量最小的一类免疫球蛋白，由脾脏、淋巴结、骨髓中的浆细胞产生。在人体中，IgG于出生后3个月开始合成，3～5岁接近成人水准。IgG有4个亚类，根据它们在血清中的含量，命名为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。
表1.IgG亚类的组成和半衰期
由于血清总IgG中大多数为IgG1，故IgG1缺乏通常会导致整体低丙种球蛋白血症。相比之下，其他IgG亚类缺乏时总IgG可为正常水平。不同IgG亚类的氨基酸序列具有90%-95%的同源性，CH区是由14号染色体上的C基因片段编码，特定的C基因片段编码各个IgG亚类的CH区。例如，C-γ-2基因片段编码IgG2分子的CH区，C-γ-3编码IgG3分子的CH区。
图1.IgG亚类的结构
截至目前，IgG亚类缺陷发病机制尚不明确。目前文献报道的机制包括：基因缺失、转录错误、细胞因子失调和同种异型变异。其中杂合性基因缺失可致相应亚类血清水平降低，纯合性基因缺失可致相应IgG亚类完全缺失。目前报道的基因缺失包括C-γ-1、C-γ-2和C-γ-4。
二、临床表现
①无症状型-据相关研究表明一种或多种IgG亚类水平稍低时大多数个体身体健康且无相应感染症状。
②有症状型-有感染症状的IgG亚类缺陷患者最常表现为由常见的呼吸道病原菌引起的反复呼吸道感染，包括中耳炎、鼻-鼻窦炎和肺炎；相对严重的感染可以包括骨髓炎、脑脊髓膜炎、败血症、腹泻和多种皮肤感染。相关文献及病例报告表明反复脑膜炎，特别是无菌性脑膜炎可能与IgG1、IgG2或IgG3缺陷相关。
③合并疾病-包括其他原发性免疫缺陷、特应性疾病、慢性气道疾病和自身免疫病。IgG亚类缺陷与IgA缺陷的关联最密切。据报道约15%的IgA缺陷者同时存在IgG亚类缺陷，例如IgA、IgG2和IgG4联合缺陷。IgG亚类缺陷还与共济失调性毛细血管扩张及选择性IgM缺陷有关。同时，IgG亚类缺陷者较一般人群更常发生特应性疾病。再者，IgG亚类缺陷者中慢性气道疾病高发，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病。最后，IgG亚类缺陷者常有自身免疫病，例如血管炎和血细胞减少。
三、诊断标准
IgG亚类缺陷作为一项实验室检验结果，并不等同于临床疾病。若要诊断有临床意义的IgG亚类缺陷，必须具备下列三点：①反复呼吸道感染病史。②实验室检查发现血清IgG总浓度正常或接近正常，但一种或多种IgG亚类缺陷，通常低于其年龄特异性均值2个标准差以上。③疫苗接种后免疫应答不充分。在发育过程中，每种IgG亚类的水平升高速率不同。5岁时IgG1可达成人水平，而IgG2、IgG3和IgG4要到青春期才会达到成人水平。
IgG亚类的正常水平值具有年龄依赖性：
①对于4-10岁儿童，以下水平属于异常：
IgGmg/dL；IgGmg/dL；IgGmg/dL；IgG41mg/dL
②对于10岁以上个体，以下水平属于异常：
IgGmg/dL；IgGmg/dL；IgGmg/dL；IgG41mg/dL
IgG亚类缺陷是否可以作为判断原发性免疫缺陷的依据仍存在分歧：一项研究显示，可达20%的非特定人群有一种或多种IgG亚类水平低于上述正常下限。且5岁以前难与生理性IgG亚类低下相鉴别。
四、治疗及监测
适应症：①限于有严重临床症状而对抗生素治疗无反应的患儿。②IgG2亚类缺陷或伴IgG4亚类缺陷且对细菌性多糖抗原的抗体应答受损的患者。③IgG3缺陷者。数项研究报道静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）治疗可以改善IgG3亚类缺陷者临床症状。其中一项最大型研究纳入了33例IgG3缺陷者在应用人免疫球蛋白治疗后，其中29例患者反复呼吸道感染频数明显减少：23例减少程度≥50%，另外6例减少程度＜50%。
治疗方案：IVIG，剂量-mg/kg，每3-4周输注1次；或皮下注射，一周1次。初始治疗应持续1-2年，届时应再次评估患者发生感染频数和/或程度是否得到缓解，治疗无效者应停止治疗。
监测：取决于患者年龄和病情严重程度。①≤6岁患儿，应每年监测1次Ig和IgG亚类水平。如果水平正常，应再次评估疫苗接种免疫反应。②成人患者及持续存在免疫缺陷且有症状的大龄儿童患者，每年评估IgG亚类水平，持续评估数年。若此期间持续存在IgG亚类缺陷，可降低重新评估的频率。③对于接受IVIG治疗的患者，应在治疗1-2年后停止治疗（通常在停药3-4个月）定期做免疫和临床疗效再评估。停用IVIG治疗的时机建议安排在春季，以尽量减少病*感染机会。
五、预后
影响预后的因素包括IgG亚类缺陷者的发病年龄及缺乏程度。证据表明≤6岁患儿中，经IVIG治疗多数患儿的抗体应答和IgG亚类水平均会恢复正常，特别是IgG2和IgA缺陷且多糖抗原应答受损的幼儿。成人IgG亚类缺陷和特异性抗体应答减弱者，IgG亚类缺陷水平极少会恢复正常。根据报道，部分患者会进展为普通变异性免疫缺陷病（CVID）。此类患者还可能发生慢性肺病，例如支气管扩张症。某一IgG亚类完全缺失者无论年龄大小，即使经IVIG治疗一般效果欠佳。
本周新词
rhinosinusitis鼻窦炎
subcutaneous[?s?bkju?te?ni?s]皮下的
Theterm"IgGsubclassdeficiency"referstoasignificantdecreaseintheserumconcentrationsofoneormoresubclassesofIgGinapatientwhosetotalIgGconcentrationisnormal.IgGsubclassdeficiencyisalaboratoryfindingthatdoesnotnecessarilyequatetoaclinicaldisorder.ThediagnosisofaclinicallysignificantIgGsubclassdeficiencyrequiresevidenceofantibodydysfunctionintheformofrecurrentinfectionsandaninadequateresponsetovaccinechallenge.IgGsubclassdeficiencymaybeasymptomaticorassociatedwithrecurrentinfectionsandaheterogeneousgroupofrelateddisorders.PatientswithsymptomaticIgGsubclassdeficiencymost
